作者丨祝旭龍 陜西省人民醫院腫瘤外科
來源丨醫學界腫瘤頻道
近10年，乳腺癌的無病生存和總生存時間大幅提高，乳腺癌的診療從規範走向精準，更多的基礎研究快速的轉化到臨床實踐，進展非常迅速。然而，由於大多數乳腺癌患者接受著長程的治療，使得她們不得不面對這些治療帶來的壹系列其它系統的慢性損傷。
以往經驗性的處理往往是參照其它相關專業的治療規程，近年來，這種治療過程中的副損傷逐漸受到了重視，NCCN、ESMO立足於歐美人群體質的相關推薦在國內應用具有較大局限性，越來越多的中國版指南、共識關註到了乳腺癌患者的治療管理。
這些專家共識更好地整合了以往碎片化的信息，以更加接地氣的方式呈現給不同層次的醫務工作者，提供了乳腺癌治療過程中副反應的處理規範和原則。
本文立足於乳腺癌的治療管理，結合目前最新的中國版指南共識，對乳腺癌內科治療所帶來的常見問題進行梳理，力求對常見副反應提供壹個解決方案和管理方式。
壹 乳腺癌化療管理
1. 化療後惡心、嘔吐怎麽辦？
在化療的全身反應中，惡心、嘔吐最直接影響患者的生活質量，導致患者對化療產生恐懼、體重下降、甚至水電解質平衡紊亂，目前MASCC、NCCN、ESMO、ASCO、CRPC指南分別對化療致吐（CINV）的防治有所推薦，但差異不大。
* CINV壹定要以預防為主，評估嘔吐發生的風險，制定個體化的預防方案，化療前使用。對於持續多天，應用中、高致吐風險的化療藥物或方案，指南強調預防用藥、聯合用藥。
* 聯合止吐的方案中壹定是包含不同機理的止吐藥物，包括5-HT3受體、NK-1受體、多巴胺和組胺的阻滯劑，從中樞及外周兩個方面著手，防止嘔吐的發生。
* 除此之外，要及時發現和排除可能導致或加重CINV的其他疾病，如腸梗阻、腦轉移等。
2. 出現心臟毒性如何管理？
常見的具有心臟毒性的化療藥物有蒽環類、紫杉類化療藥以及貝伐珠單抗等抗血管生成類藥物。蒽環類藥物導致的心臟毒性是不可逆的，且呈進展性。不論是低劑量，還是高劑量的蒽環，長期隨訪中均可引起心臟功能的異常，沒有絕對的安全劑量，因此提前預防及早期檢測要顯得比發生後的治療更有意義。
蒽環類藥物導致的心臟毒性主要與產生氧自由基、毒性代謝產物的形成、血管活性氨的釋放等有關。臨床表現常見為心悸、胸悶、呼吸困難、下肢水腫等，輔助檢查常見心電圖ST-T改變、LVEF下降、心肌酶譜異常、血清心肌肌鈣蛋白升高、BNP升高等。
對於蒽環類藥物導致的心臟毒性，心內膜心肌活檢(EMB)是目前最敏感和最特異的方法，但其為有創檢查，臨床實施困難。而在化療過程中定期監測心肌肌鈣蛋白I（cTnI）則是指南推薦的較為簡單易行的評價手段。
* 在心臟毒性的預防和處理方面，右丙亞胺(DEX)可以有效預防蒽環類藥物亞臨床心臟毒性的發生。
* 另外，對於蒽環類藥物引起的心功能不全，臨床上通常使用β受體阻滯劑對抗心動過速。
* 其他的心臟保護劑，還包括輔酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、左卡尼汀、Vit C和Vit E等。
3. 出現骨髓抑制如何管理？
骨髓抑制是化療常見的非特異性毒性，也是影響化療療程及劑量的關鍵因素。骨髓抑制最常見的表現為中性粒細胞和血小板的減少。中性粒細胞減少，特別是發熱性中性粒細胞減少癥（FN），可能導致嚴重的感染甚至死亡。
FN的定義為中性粒細胞絕對值（ANC）<0.5×109/L，或ANC<1.0×109/L且預計在 48 h內<0.5×109/L，同時患者單次口腔溫度≥38.5℃或≥38.0℃且持續1h以上，或腋下溫度>38.5℃持續1h以上。
* 對待接受致FN高風險化療方案的患者，均建議其預防性使用rhG-CSF；
* 對已經出現FN的患者，需在應用廣譜抗生素的基礎上加用rhG-CSF，可以縮短4級骨髓抑制的持續時間、抗生素的應用時間和患者的住院時間。
* PEG-rhG-CSF適用於2周化療方案和3周化療方案的患者，如4周化療方案可應用二次PEG-rhG-CSF，通常化療結束後24-72h開始用藥。
* 目前的指南均不推薦在同步化放療或放療過程中預防性使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF。
鉑類、吉西他濱、蒽環類化療藥物，可導致患者血小板減少。化療導致的血小板減少癥（CIT）根據嚴重程度，分為5級，2-4級CIT需要進行治療。
CIT的治療包括給予促血小板生長因子（重組人白細胞介素11(rhIL-11)、重組人血小板生成素(rhTPO)、TPO受體激動劑、艾曲波帕）和輸註血小板。目前CFDA批準的促血小板生長因子有rhTPO和rhIL-11。
* rhIL-11皮下註射適用於CIT 2級的患者，推薦連用7-10天。
* 但是對於既往有冠心病、充血性心衰、房性心律不齊史的患者，不推薦使用rhIL-11。
* 對於蒽環類藥物導致的CIT，rhIL-11應慎用，應用之前須行心電圖檢查，存在高風險因素的患者可酌情減少劑量至25ug/kg。rhIL-11在心臟方面的不良反應主要為1-2級且可防、可控和可逆，患者可以耐受。
* 對於CIT 2-4級的患者，推薦使用或聯用rhTPO，壹般連續應用14d。
* 當血小板≤10×109/L時，有出血危險的腫瘤，血小板≤20 X 109/L時，應考慮輸註血小板。具備CIT出血高風險因素的患者，需要接受預防性升血小板治療。
二 內分泌治療出現不良反應怎麽辦？
1. 血脂異常及肝功能損傷
近年來，內分泌治療導致血脂異常及動脈粥樣硬化性心血管疾病的病例逐漸受到重視。對於絕經前患者，SERM類藥物常見的血脂異常表現為三酰甘油水平升高，同時也會出現LDL-C、TC的升高，應該根據不同的體質及血脂水平，制定相應的治療方案。
* 血脂輕至中度升高，在生活方式改變後不能改善者，要考慮短時間停藥觀察。
* 存在心血管疾病高危狀態的患者，應給予他汀類、貝特類、煙酸類或膽固醇吸收抑制劑等降脂藥物幹預。
他莫昔芬肝損傷的主要表現形式是非酒精性脂肪肝，其診斷首先要排除其他肝臟疾病引起的肝損傷，藥物性肝損傷（DILI）的診斷壹旦成立，應在權衡利弊後考慮停藥，並根據DILI的類型進行適當的保肝或降膽治療，重癥患者甚至需要進行人工肝治療或緊急肝移植。
有報道顯示，托瑞米芬引起血脂異常及肝臟損傷的幾率相對較低，可作為潛在的替代治療藥物。
絕經後乳腺癌患者生理性雌激素分泌減低，應用內分泌治療藥物後，雌激素水平進壹步下降，失去了其對心血管系統的保護作用，也會導致繼發性的血脂異常。
非甾體類芳香化酶抑制劑（AIs）可使患者的TC和LDL-C升高，服用此類藥物的患者需要進行嚴格的血脂管理，戒煙、調整飲食、運動、減重等生活方式的改善仍是首選的降脂選擇，他汀類仍是唯壹具有高質量RCT證據的降脂藥物。
2. 內分泌治療導致的婦科相關疾病
隨著ATLAS和ATTOM研究結果的公布，以他莫西芬為代表的SERM類藥物對於高危患者被推薦使用10年，雖然部分患者的依從性難以保證，但是對於總人群來說，仍然是增加了藥物的中位服用時間。
他莫西芬由於其類雌激素作用，隨著服用的時間和劑量的累計，可能會導致子宮內膜增厚、卵巢囊腫、圍絕經期癥狀，甚至子宮內膜癌。
子宮內膜增厚應根據服藥時間、增厚程度、增厚的進展分別對待，無癥狀單純性增厚往往只需要密切隨訪，而伴有子宮內膜癌高危因素、陰道不規則出血或服藥大於三年且內膜持續增厚的患者，則需要換藥或進壹步婦科檢查。
卵巢囊腫需根據囊腫的大小、形態學特征、年齡以及對停藥的反應等作出不同的處理。子宮內膜癌則是隨著服藥時間和劑量的累計，患病幾率增大。
3. 內分泌治療中骨丟失的管理
絕經後乳腺癌患者具有多個骨丟失的危險因素：絕經本身導致的雌激素水平低下，導致骨密度逐年下降；激素受體陽性的絕經後乳腺癌患者，由於AI的應用，進壹步增加了骨丟失和骨折的風險。
ATAC、BIG 1-98、IES031等臨床實驗，分別證明了使用阿那曲唑、來曲唑、依西美坦的絕經後乳腺癌患者，均會增加骨折風險。
因此，指南普遍推薦對於接受內分泌治療的絕經後乳腺癌患者，進行BMD的監測。
* 在未接受抗骨質疏松治療時，建議每半年～1年復查1次；
* 接受抗骨質疏松治療後，根據患者的危險程度，高危患者每半年復查1次，中危患者每半年～1年復查1次，低危患者每年復查即可。
另外，常用的骨生化標誌物，如b-ALP、PINP及骨鈣素等的測定，有助於判斷骨丟失的速度、骨折風險和抗骨質疏松的療效。
臨床上通常以測得的BMD的T-Score值進行骨質疏松的風險分級，低風險的患者往往只需要補充鈣劑和VitD，中危及高危患者則需考慮聯合雙膦酸鹽，抑制破骨細胞的功能，但同時也應該密切監測腎功並進行預防性的牙科幹預。相比於來曲唑和阿那曲唑，甾體類AI對骨丟失的影響相對較小。
三 曲妥珠單抗的心臟毒性如何管理？
曲妥珠單抗本身具有心臟毒性，聯合蒽環類化療藥物會加重心臟損害，嚴重時甚至導致充血性心力衰竭。所以應該盡量避免將兩藥聯用。
臨床應用曲妥珠單抗前，需要詳細追問患者的既往史，並提前進行心臟查體、心電圖、超聲心動圖的基線評估，使用過程中應每3個月監測心臟功能。
* 當出現LVEF較治療前下降≥16％，或LVEF低於正常範圍且較治療前下降≥10％時，應暫停曲妥珠單抗治療至少4周，並每4周檢測1次LVEF，4～8周內LVEF回升至正常範圍，或LVEF較治療前絕對數值下降≤15％，可恢復使用曲妥珠單抗。
* 但LVEF持續下降超過8周，或者3次以上因心臟問題而中斷曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。
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